Article d’endocrinologie pédiatrique - L’hyperthyroïdie néonatale : clinique et prise en charge thérapeutique

Article d’endocrinologie pédiatrique
L’hyperthyroïdie néonatale : clinique et prise en charge thérapeutique

L’hyperthyroïdie néonatale est une pathologie rare, le plus souvent transmisse dans un contexte de maladie de Basedow maternelle. Environ 0.2% des femmes enceintes ont une maladie de Basedow et 1 à 2% des nouveau-nés issus de ces grossesses présentent une hyperthyroïdie symptomatique. Si les antécédents maternels ne sont pas connus le diagnostic peut être difficile et la mise en route du traitement retardé. Nous rapportons ici une série de 4 nouveau-nés présentant une hyperthyroïdie transmise afin d’illustrer la symptomatologie et la prise en charge néonatale de cette pathologie. Sera également abordé la physiopathologie, les signes d’appels fœtaux et néonataux et la surveillance gestationnelle des mères atteintes de maladie de basedow.

1 Cas cliniques
Nous rapportons la description initiale (tableau 1) et le traitement de quatre nouveau-nés vus au CHU-ND-Bruyères entre 2007 et 2011 et pour lesquels le diagnostic d’hyperthyroïdie néonatale transmis a été posé.
Patient 1 et 2
Il s’agit de deux enfants d’une même fratrie nés respectivement en 2007 et 2011. La première grossesse a été marquée par la naissance d’une petite fille à 34 SA par césarienne pour tachycardie fœtale. Le diagnostic d’hyperthyroïdie a été suspecté et confirmé à J8 devant l’existence d’une tachycardie persistante, d’une hyperexcitabilité, d’un éclat du regard et d’une mauvaise prise pondérale. L’échographie thyroïdienne a montrée l’existence d’un goitre. Une thérapeutique par PTU a été instaurée jusque 4 mois de vie associé à une thérapeutique par hormones thyroïdiennes. L’anamnèse maternelle rétrospective a révélé que la mère avait présenté une maladie de Basedow antérieure traitée en 2003 par radio-iode. Depuis lors, la mère est sous thérapeutique par hormones thyroïdiennes pour hypothyroïdie iatrogène. Le deuxième enfant, un garçon, est né en 2011 à 36 SA. Un premier bilan biologique à J1 montrait une valeur normale de TSH et FT4. L’échographie en période fœtale était normale de même que l’échographie thyroïdienne à J1. L’enfant a été traité par Strumazol à J15 sur base d’un bilan biologique d’hyperthyroïdie et cliniquement un début de tachycardie et une mauvaise prise pondérale. Le traitement a été poursuivi jusque 5 mois de vie.
Patient 3
Il s’agit d’une petite fille née en 2008 à 40 SA et dont la mère a été traité par PTU durant la grossesse pour maladie de basedow diagnostiqué en 1998. Une échographie fœtale morphologique réalisée au cours du deuxième semestre était normale. En période néonatale, examen clinque sans particularité avec un premier bilan biologique réalisé à J1 puis J4 montrant une TSH normale haute à 5.28 et 20.86 respectivement. L’enfant a été traité à J10 par PTU en raison de son passage progressif en hyperthyroïdie. L’échographie thyroïdienne de même que l’examen clinique avant traitement étaient sans particularité.
Patient 4
Il s’agit d’un garçon né en 2011 à 36,5 SA présentant dès les premières heures de vie des trémulations et une hypertonie à l’examen clinique avec confirmation biologique du diagnostic d’hyperthyroïdie néonatale à J2. L’échographie fœtale morphologique au second trimestre de grossesse de même que l’échographie thyroïdienne à J1 étaient sans particularité. Les antécédents maternels sont une maladie de Basedow diagnostiquée en 2005 avec thérapeutique par iode radioactif en 2006. Mise en route chez l’enfant d’une thérapeutique par Strumazol de J2 à 4 mois de vie, associée secondairement à une thérapeutique par hormones thyroïdiennes.
2) Physiopathologie
L’hyperthyroïdie néonatale peut être la conséquence de deux pathologies bien distinctes. La première est d’origine auto-immune, c’est la maladie de Basedow, dans laquelle des auto-anticorps maternels traversent le placenta et stimulent la thyroïde fœtale. Cette cause d’hyperthyroïdie est transitoire et disparaît dès que les auto-anticorps maternels sont éliminés chez l’enfant, soit entre 2 et 4 mois. La seconde, beaucoup plus rare, est d’origine génétique et est liée, soit à la mutation du récepteur à la TSH soit à une mutation activatrice du gène GNAS (ce gène code pour la sous-unité alpha de la protéine G, couplée à l’adénylate cyclase, dont le rôle est d’induire la synthèse des hormones thyroïdiennes). Cette cause ne sera pas traitée dans cet article.
La maladie de Basedow est la plus fréquente des causes d’hyperthyroïdie et touche environ 5% de la population. Comme la plupart des maladies auto-immunes, elle atteint surtout les femmes (8 à 10 femmes pour un homme) et son pic d’incidence est aux alentours de 40 ans. Cette maladie est une thyroïdite auto-immune dans laquelle des auto-anticorps stimulent la fabrication d’hormones thyroïdiennes par les cellules folliculaires de la thyroïde, induisant ainsi un état d’hyperthyroïdie. Ces immunoglobulines, de type Ig G, ont deux types d’action possible : certaines stimulent la synthèse d’AMPC par ces cellules, ce sont les TSI (pour thyroid stimulating immunoglobulin) tandis que d’autres anticorps vont bloquer la liaison de la TSH à sont récepteur, ce sont les TBII (pour thyroid binding inhibiting immunoglobulin). 0,2% des femmes enceintes sont touchées par cette maladie et, parmi celles-ci, 1 à 5% de leur nouveau-né s présenteront une hyperthyroïdie néonatale par passage transplacentaire des auto-anticorps. En effet, la thyroïde fœtale ne commence sa synthèse d’hormones thyroïdiennes qu’à partir de la douzième semaine de gestation. Avant cette date, le fœtus est par conséquent totalement dépendant des hormones thyroïdiennes maternelles. Les récepteurs à la thyrotropine, quant à eux, ne seront sensibles à la TSH fœtale (la TSH maternelle ne traversant pas le placenta) qu’à partir du second trimestre de la grossesse. Or, c’est également à ce moment que le passage transplacentaire des auto-anticorps maternels s’accroît. Dès lors, ces auto-anticorps peuvent se fixer sur les récepteurs à la TSH du fœtus et induire une synthèse excessive d’hormones thyroïdiennes, responsables de l’hyperthyroïdie fœtale. Ceci explique pourquoi l’hyperthyroïdie fœtale n’apparaît qu’à partir de la seconde moitié de la grossesse, et également chez les patientes ayant un taux d’auto-anticorps plus élevé.

3) Symptômes et signes cliniques chez la mère et l’enfant
La maladie de Basedow chez une femme enceinte peut être à l’origine de sévères complications chez le nouveau-né mais également chez la mère. En effet, le risque d’insuffisance cardiaque, de fausses-couches et d’accouchements prématurés chez ces femmes est non-négligeable. Plus rarement,, il est décrit la possibilité de pré-éclampsie. Par ailleurs, même si la maladie de Basedow a été bien contrôlée jusque là, la grossesse peut provoquer une rechute de la maladie (dans 75% des cas), accompagnée d’une élévation du taux d’ auto-anticorps, plus particulièrement durant le premier trimestre et après l’accouchement. Au troisième trimestre, par contre, il n’est pas rare que l’hyperthyroïdie s’amande (30% des cas), permettant ainsi la diminution des ATS voire leur arrêt.
Chez le fœtus, les risques principaux de l’hyperthyroïdie sont : le décès (12 à 20% des cas), le retard de croissance intra-utérin, la prématurité, une hypotrophie, une accélération de la maturation osseuse (notamment l’apparition d’une crâniosténose) et une tachycardie fœtale (patient 1). Par ailleurs, la présence des auto-anticorps peut favoriser le développement d’un goitre, responsable dans de rares cas d’une compression de la trachée ou de l’œsophage. Cependant, plusieurs de ces signes peuvent manquer ou être difficilement interprétables, ce qui peut retarder le diagnostic.
Chez les nouveau-nés, il faut rechercher des signes d’hyperthyroïdie jusque 10 jours après la naissance car les ATS pris pendant la grossesse traversent le placenta et peuvent ainsi masquer les premiers signes de l’hyperthyroïdie néonatale. Les manifestations cliniques que l’on peut observer sont les suivantes : la prématurité (patient 1, 2 et 4 de notre série) et l’hypotrophie sont plus fréquentes chez ces enfants et touchent autant les garçons que les filles. Lors de l’examen clinique, il faut rechercher la présence de troubles cardio-vasculaires comme la tachycardie (patient 1, 2), d’une crâniosténose, d’une exophtalmie (patient 1) ou encore d’un goitre (patient 1). L’insuffisance cardiaque est une des complications les plus redoutées chez ces enfants. Enfin, l’attitude du nouveau-né doit i être observée : l’hypertonie (patient 1, 4), les trémulations (patient 1 et 4), la polyphagie avec stagnation pondérale (patient 1, 2) et des pleurs fréquents sont des comportements évocateurs de cette affection. Pour finir, d’autres signes peuvent être secondaires à l’hyperthyroïdie, comme la cholestase, un ictère, ou encore une thrombopénie.
Remarquons que les enfants nés d’une maman souffrant de la maladie de Basedow peuvent présenter une hypothyroïdie transitoire induite par la prise d’ATS pendant la grossesse.
Les conséquences à plus long terme peuvent être un retard psychomoteur allant d’un léger trouble de l’apprentissage à un retard plus sévère, ce dernier étant plus fréquent si l’hyperthyroïdie est sévère et si le bébé présente une crâniosténose. De plus, si l’hyperthyroïdie persiste, l’enfant peut souffrir d’hyperactivité en plus du retard psychomoteur. Enfin, il faut signaler les risques propres à la prématurité et l’hypotrophie.
4) Examens paracliniques durant la grossesse
En cas de maladie de Basedow, le suivi doit commencer dès le début de la grossesse par le dosage des taux d’auto-anticorps, le remplacement du Méthimazole par du Propylthiouracil (PTU) et par la diminution de la posologie des ATS. En effet, plusieurs études ont démontré que ces médicaments, particulièrement le Méthimazole, étaient susceptibles de causer certaines malformations, les deux plus fréquentes étant l’atrésie des choanes et l’aplasie du cuir chevelu. Ainsi, le PTU doit être prescrit chez les femmes enceintes dès le premier trimestre de la gestation, voire même avant si la patiente fait part de son désir de grossesse. Etant donné le risque d’hypothyroïdie chez le fœtus causé par les ATS, sa posologie sera diminuée de façon à ce que le taux de fT4 maternel soit à la limite supérieure de la normale. La L-thyroxine peut aussi être rajoutée afin d’éviter tout risque éventuel d’hypothyroïdie, même fruste, chez la mère. Notons que l’hyperthyroïdie peut s’améliorer lors du 3e trimestre chez 30% de ces femmes, ce qui permettra alors d’arrêter le PTU. Néanmoins, une surveillance attentive de la patiente est nécessaire durant cette période étant donné le risque de rebond de la maladie après l’accouchement. Dans ce cas, l’allaitement maternel est déconseillé en raison de l’augmentation de la posologie des ATS et du risque d’hypothyroïdie chez l’enfant.
Une prise de sang de contrôle s’effectuera chaque mois afin de contrôler le taux de fT4. En pratique, on considère que le taux de fT4 maternelle reflète le taux de fT4 fœtale et donc, si la mère est en euthyroïdie, l’enfant l’est également.(
Enfin, le passage d’auto-anticorps est faible lors du premier trimestre et c’est à partir de la vingtième semaine que le taux d’auto-anticorps circulant chez le fœtus rejoint celui de la mère. Par conséquent, les premiers signes d’hyperthyroïdie peuvent être observés dès le deuxième trimestre de la grossesse, d’où l’intérêt de les rechercher lors de l’échographie morphologique qui a lieu à cette période. Rappelons que l’échographie fœtale est un examen de choix. Il est non invasif, permet de suspecter une dysthyroïdie chez le fœtus et de suivre son évolution sous traitement. Les signes échographiques de l’hyperthyroïdie fœtale sont au nombre de trois : l’accélération da la maturation osseuse, la tachycardie (caractérisée par une fréquence cardiaque supérieure à 160 battements par minute) et un goitre. Un goitre désigne une thyroïde dont le diamètre et la circonférence sont supérieures au percentile 95 des valeurs établies par Ranzini et al . Cependant, tout goitre n’est pas synonyme d’hyperthyroïdie fœtale et peut être aussi observé en cas d’hypothyroïdie induite par les ATS. Le doppler est dans ce cas très utile pour les distinguer. Un signal doppler homogène au niveau du goitre est retrouvé en cas d’hyperthyroïdie. A l’inverse, une hypothyroïdie sera suspectée chez le fœtus si le signal doppler est plus marqué en périphérie de la glande. Pour finir, l’échographie permet également de rechercher une accélération de la maturation osseuse grâce à l’étude de l’extrémité distale des fémurs du fœtus : chez un fœtus en euthyroïdie, les centres d’ossification n’apparaissent à ce niveau qu’à partir de la 32e semaine de gestation. La présence de ces centres d’ossification avant la 31e semaine étant suspect d’hyperthyroïdie et après la 33e semaine d’hypothyroïdie. La ponction de sang fœtale n’est, quant à elle, utilisée que rarement en raison des risques d’infection, de bradycardie fœtale et de fausse-couche possibles ( 1% des cas). Les indications de cet examen étant la présence d’un goitre sans que l’on puisse identifier un état d’hyperthyroïdie ou d’hypothyroïdie fœtale avec dans ce dernier cas, la possibilité d’injection intra-amniotiques de T4.

5) Prise en charge à la naissance
Au vu de la sévérité potentielle de cette pathologie, tant pour la mère que pour son enfant, il est nécessaire qu’il y ait une parfaite communication entre les différents intervenants (gynécologue, endocrinologue et endocrinologue pédiatre) et la mère. En effet, différentes situations peuvent se présenter où, si on ne pose pas les bonnes questions, le diagnostic de maladie de Basedow peut être méconnu. C’est l’exemple de patientes ayant antérieurement été traitées par thyroïdectomie ou radio-iode pour une maladie de Basedow mais présentant toujours des années plus tard des anticorps stimulants le récepteur de la TSH pouvant dès lors être transmis par voie transplacentaire au fœtus (cas clinique 1, 2 et 4).. Le même raisonnement peut être appliqué en cas d’arrêt du traitement par ATS chez une patiente qui est repassée en euthyroïdie ( ?) Cette communication doit être établie dès le début de la grossesse ou mieux, avant la conception, afin d’assurer un suivi optimal à la mère et à l’enfant à venir.
La prise en charge commencera dès la naissance avec dosage de la TSH, FT4 et des anticorps anti-récepteur à la TSH dans les 48 premières heures. Ce dosage sera renouvelé entre J10 et J14 si l’enfant ne présente aucune symptomatologie ou plus tôt si présence de signes cliniques d’hyperthyroïdie.
Si la prise de sang révèle une hyperthyroïdie, il faudra commencer le plus tôt possible un traitement par ATS (exemple du patient 4 traité à J2). Il y a encore quelques années, le choix était donné entre le PTU et le Méthimazole (ou le Carbimazole, pro-drogue du Méthimazole) mais de récentes études ont démontré que le PTU s’avère bien plus toxique que ce dernier, spécialement chez les enfants. Les effets secondaires des ATS peuvent ainsi être classés comme mineurs tels que rash cutané, urticaire, troubles gastro-intestinaux ou comme majeurs tels que agranulocytose dans 0.2 à 0.5% des cas, toxicité hépatique, vascularite ou glomérulonéphrite sur anticorps cytoplasmique anti-neutrophile (ANCA). Ces deux dernières complications sont plus fréquentes et plus graves avec le PTU. L’insuffisance hépatique peut être observée chez un enfant sur 2000, elle est le plus souvent irrémédiable, voir fatale si une transplantation hépatique n’est pas rapidement réalisée. Sa survenue est rapide sans possibilité de surveillance biologique annonciatrice. Le Méthimazole peut également être responsable d’une toxicité hépatique mais plus de nature cholestatique et qui survient surtout chez les adultes et ne donnent jamais de tableaux aussi dramatiques que ceux rencontrés avec le PTU. Par conséquent, le PTU ne devrait plus jamais être prescrit en première intention en cas d’hyperthyroïdie néonatale et plus généralement chez l’enfant. Sa seule indication demeure le premier trimestre de la grossesse ou en cas d’allergie ou d’intolérance au Méthimazole. Malheureusement, aucune étude n’a encore été réalisée chez les femmes traitées par PTU pendant leur grossesse. A cette thérapeutique par ATS, il est fréquent d’y adjoindre secondairement une thérapeutique par hormones thyroïdiennes sans attendre l’apparition d’une hypothyroïdie. Une thérapeutique par -bloquant peut initialement être mise en route à visée symptomatique en cas de tachycardie. L’insuffisance cardiaque nécessite un traitement propre, généralement composé de diurétiques.

La thérapeutique par ATS sera poursuivie jusqu’à disparition des anticorps transmis c’est-à-dire pour une durée de 3 à 4 mois en moyenne. La surveillance thérapeutique consistera en un dosage de la FT4 et de la TSH initialement 1 à 2 fois par semaine jusqu’à normalisation de la fonction thyroïdienne puis deux fois par mois jusqu’à normalisation du dosage des anticorps anti-récepteur à la TSH.
Une surveillance des enfants est recommandée durant la première année à la recherche de complication de type craniosténose notamment.

5) Conclusion (la conclusion me semble beaucoup trop longue et ne doit pas être un résumé)

La maladie de Basedow est une affection nécessitant une prise en charge attentive durant la grossesse et à la naissance, tant pour la mère que pour le nouveau-né. Le partage des informations entre les différents intervenants et avec la mère est indispensable et tout antécédent de thyroïdectomie, de prise d’iode radioactif, de traitement par hormones thyroïdiennes ou par ATS devront susciter l’interrogation du praticien.
Ce suivi commence au début de la grossesse par le dosage des anticorps et, au deuxième trimestre par une exploration échographique morphologique, à la recherche d’un goitre, d’une accélération de la maturation osseuse ainsi que d’une tachycardie. Au niveau pharmacologique, le PTU doit être privilégié pendant la grossesse, au moins durant le premier trimestre. Néanmoins, certains auteurs proposent de remplacer le PTU par le Méthimazole lorsque le premier trimestre est terminé, voire de stopper le traitement par ATS au 3e trimestre si la mère est en euthyroïdie. Cependant, il ne faut pas négliger le risque de rebond de la maladie après l’accouchement et un suivi attentif de la mère est souhaitable. Pendant toute la gestation, les taux de fT4 maternels seront mesurés tous les mois et les doses d’ATS adaptées en fonction de ceux-ci. Afin de prévenir toute hypothyroïdie fœtale, les taux de fT4 maternels doivent être à la limite supérieure de la normale. La L-thyroxine peut également être rajoutée au traitement si nécessaire.
A la naissance, la surveillance du nouveau-né commence dès J0 avec dosages biologiques (TSH, FT4 et anticorps anti-récepteur de la TSH) dans les 48 premières heures. Une autre prise de sang sera réalisée soit dans les 7 jours, si des signes d’hyperthyroïdie sont suspectés, soit pendant la seconde semaine de vie si le nouveau-né ne présente aucune symptomatologie. En cas d’hyperthyroïdie néonatale détectée, le traitement par ATS doit être instauré rapidement. Seul le Méthimazole est autorisé en raison du haut risque d’insuffisance hépatique causé par le PTU, auquel on adjoint les hormones thyroïdiennes D’autres traitements, à visée symptomatique, peuvent aussi être prescrits, tels que le propanolol ou la prednisone, le temps que le Méthimazole corrige l’hyperthyroïdie, mais ils n’ont évidemment qu’un rôle secondaire dans le traitement de cette affection.
Ce traitement se poursuivra jusqu’à l’élimination complète des anticorps, ce qui peut prendre plusieurs mois. Concernant l’allaitement, celui-ci est autorisé excepté si la mère fait une poussée d’hyperthyroïdie après l’accouchement car alors, les doses des ATS seront majorées, ce qui pourrait induire une hypothyroïdie chez leur bébé. A long terme, le suivi de l’enfant chez un endocrinologue pédiatre n’est pas nécessaire.
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